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【医学与健康科技创新工程进展快报 ?第64期】

时间:2019-11-07  来源:40469太阳集团  作者:上海健康职业技术

2019年10月29日,《Cell Reports》杂志在线发表了中国医学科学院系统医学研究所马烽课题组的一项研究成果 STING-mediated IFI16 degradation negatively controls type I interferon production ,发现了STING负反馈调节DNA 病毒识别受体 IFI16的现象及其分子机制。
病毒感染性疾病一直严重危胁着人类的健康与生命安全。研究宿主在抗病毒免疫反应中如何实现精确调控,在有效清除入侵病原的同时,避免过度免疫应答导致的自身免疫病,可以为感染性疾病的预防和治疗提供理论依据。马烽课题组一直致力于探讨病毒感染性疾病的免疫应答及精确调节,围绕cGAS和STING这两个识别DNA病毒过程中重要的上游分子,阐明了相关的转录调控及正反馈调控机制。
既往研究发现,胞内DNA病毒识别受体IFI16在介导宿主细胞对抗多种DNA病毒的感染中具有重要作用。IFI16可有效识别病毒基因组DNA,通过接头蛋白STING活化下游I型干扰素(IFN-I)信号触发宿主抗病毒免疫反应。同时,IFI16作为干扰素诱导基因(ISG),亦可被IFN-I诱导表达。在此项研究之前,如何在解除病毒感染威胁之后清除积累的IFI16、防止过度免疫反应的分子机制尚不明确。
该研究发现,STING不仅介导IFI16触发的固有免疫,也可以通过促进IFI16与其E3泛素连接酶TRIM21作用,引起IFI16蛋白进入泛素-蛋白酶体途径降解,从而负反馈调控该信号通路,以避免过度或持续的免疫反应造成自身损伤。研究发现了STING调节IFI16降解的关键位点,将该关键位点人为突变之后,其IFN-I诱导能力显著增强。利用Nano-LC-ESI-MS/MS技术分析IFI16相互作用蛋白,发现IFI16与E3泛素连接酶TRIM21具有较强的相互作用,并且TRIM21可介导IFI16泛素化,而STING可促进TRIM21引起的IFI16的泛素化降解。本研究揭示了宿主在抗感染免疫调控过程中防止过度免疫的一个机制,亦为揭示自身免疫性疾病的发病机制提供理论依据。

STING负反馈调节IFI16降解的模式图 该研究主要由系统医学研究所马烽课题组完成,助理研究员李大培博士为论文第一作者,马烽研究员为通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家海外高层次人才引进计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016-I2M-1-005)等多个项目的资助。 文章链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31266-5 (系统医学研究所)




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