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长期使用糖皮质激素诱发糖尿病的分子机制研究

时间:2019-10-07  来源:40469太阳集团  作者:上海健康职业技术

在临床上,长期使用糖皮质激素(glucocorticoid)可发生严重不良反应,如:诱发糖尿病和脂肪肝。类固醇(steroid)诱发糖尿病的分子机制仍有争议。针对此问题,中国医学科学院基础医学研究所常永生教授课题组于2019年6月在J.Clinical Investigation (IF 13.685)发表题为 Dexamethasone-induced Kruppel-like factor 9 expression promotes hepatic gluconeogenesis and hyperglycemia 的论文,阐明了地塞米松通过诱导 Kruppel 样因子9(klf9)的表达从而促进肝脏细胞的糖异生并产生高糖血症的机制。
在原代肝细胞中,通过 klf9 的过表达,直接结合到 Pgc1a 基因的启动子而强烈刺激该基因表达,继而激活糖异生程序。在小鼠肝脏中采用腺病毒载体介导的 klf9 过表达可显著增加小鼠的血糖水平,促使小鼠的葡萄糖耐受量低减。
相反,klf9 突变后,地塞米松对细胞的葡萄糖输出效应消失。全身性 klf9 突变的小鼠和肝专一性 klf9 缺失的小鼠均呈现出饥饿性低血糖症状;在糖尿病小鼠模型(ob/ob和db/db)中减少肝 klf9,可明显降低血糖水平。在小鼠模型中,肝 klf9 缺陷可减轻由长期使用地塞米松所诱发的高血糖症状。 以上结果表明,Kruppel样因子9(klf9)对肝细胞葡萄糖代谢具有调节作用,可作为糖皮质激素诱发糖尿病机制的重要鉴定指标。
本文研究始于2010年,集成了本实验室10位研究生的相关工作,期间医科院药物所、协和医院和北大医学部等单位的专家参与协作。 (基础医学研究所)




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